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在抗战中，他曾多年担任中国红十字会副会长，特别是他任副会长时正值抗战前后，于救助伤兵输送物资、建立抵抗部队，做出了贡献。
全面抗战爆发后，杜月笙以中国红十字会副会长名义组织海市救护委员会，救护军民达260万人。
1937年月13日，日寇全面进攻海，海守军奋起抗战。杜月笙以中国红十字会总会副会长名义，联合各团体组织海市救护委员会，并同时成立救护队10队、急救队13队、临时救护医院24所，征集救护汽车9辆，并特约公、私医院16所收容受伤军民。
据统计，杜月笙所领导的救护输送医疗工作，共救护了抗日受伤军民4439人。此后，杜月笙又筹划在松江、昆山、苏州、无锡、杭州等地设立重伤医院，每年医院少则收治伤员二三百人，多则达三四千人。南京沦陷之后，中国红十字会总会及各地工作人员大多撤退到汉口。杜月笙亲自乘飞机到汉口，与政府有关部门统一商定救护方针，在汉口成立临时救护委员会，设置医疗队37队，后因需要逐渐增加至17队，共有工作人员近3000人。
据统计，至抗战结束，红十字会所救护的军民总数已达260万人。这一可观的成绩，与红十字会广大工作人员的努力分不开，但杜月笙在其中的领导作用不容忽视。救护工作所需的物资、车辆，许多都出于杜的号召，也不排除他自己的“毁家纾难”。在这一点，他号召他所能影响的团体包括他的帮会组织捐助抗战，是起了很大作用的。在抗战中，他坚持在海，包括参加抗敌后援会工作，直至11月海沦陷，他才秘密撤退。
在海抗战中，与戴笠共同创建了一支1万人的武装游击部队，配合正规军，参加抗战
杜月笙在海抗战中所办的另一件大事是与戴笠共同创办了“苏浙行动委员会别动队”参加抗战。尽管戴笠一生以与**作斗争为己任，但在抗战中，他的思想倾向基本属于黄埔系中主战的少壮派军人阵营，在这一点，“人之爱国，谁不如我”的杜月笙与他是一致的。两人本来即为挚，在抗日这一点又有共识，所以两人商定在海建立一支1万人的武装游击部队，以帮会和工人为基础，配合正规军作战，并负责肃谍防奸等工作。
杜月笙自己出钱捐赠了5000支快慢机手枪，又利用自己的影响，动员了帮会成员、工人、学生、店员、失业青年入伍。10月，这支仅以一月时间仓促成立的游击部队，在海南市和苏州河两岸配合正规军与日寇作战，尽管作战力差，但大多成员异常英勇顽强，为中华民族抗战作出了牺牲。
据事后统计:别动队战死兵共1500人以，受伤500余人。据说，杜月笙颇为悲痛，他不是心疼钱，而是哀怜那些为国捐躯的青年，其中很多人是他的徒弟。
中国红十字会总会理事室迁移香港后，杜月笙亲自主持工作，筹措救护事业经费
193年春，中国红十字会总会理事室迁移香港，杜月笙亲自主持工作，并设立总办事处，以接受海外捐助的物资，并同时筹措救护事业的经费。可以说，杜月笙此时是非常辛劳的。当时，国民党政府还设有中央赈济委员会。
“八．一三”抗战后，蒋介石安排杜月笙为该会常委，负责粤、桂、闽三省称第九救济区工作。为了工作方便，杜月笙将第九救济区办事机关与中国红十字会机关合设于香港九龙柯士甸道他的宅寓也在此，并在香港最大的饭店辟有房间，专与各方接触。当时，海外侨胞对抗战捐助的物资及对难民的救济品，都由杜月笙接收运往汉口或重庆。同时，杜还负责与戴笠合作布置向沦陷区搜集情报及锄奸策反工作。
据说，海另一帮会头目张啸林投敌被暗杀，也与杜月笙有关。另外，轰动中外的高宗武、陶
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